Sepeninggal Sultan Haerun, pertempuran dengan Portugis dilanjutkan oleh Sultan Haerun Jamil, pengganti Sultan Haerun, yang berkuasa pada 1535-1570. Untuk menghadapi Portugis, Kesultanan Ternate meminta bantuan ke Sulawesi, Makassar, Nusa Tenggara Timur (NTT), dan membuka kembali hubungan dengan Aceh dan Demak (RZ. Leiressa, dkk., 1999). Pada 27 Februari 1570, Sultan Khairun Jamil wafat, terbunuh dalam pertempuran hebat melawan pasukan Portugis yang dipimpin oleh Gobernador Lopez de Mosquito.
Kekuasaan Spanyol di Ternate berakhir pada tahun 1575, ketika Sultan Baabullah berhasil mengusir tentara Portugis dari Ternate pada 15 Juli 1575. Di bawah kepemimpinan Sultan Baabullah, Ternate bangkit menjadi negara yang maju sehingga berhasil menguasai perdagangan rempah di kawasan Asia.
Di masa pemerintahan Sultan Baabullah, kekuasaan Ternate sampai ke Solor, Bima, Mindanao, Raja Ampat, Sangihe, dan sebagian Sulawesi. Kejayaan Kesultanan Ternate bertahan hingga akhir abad ke-16.
Selain Ternate, ada tiga kerajaan lagi di kawasan Maluku, yaitu Tidore, Makian, dan Moti. Keempat wilayah inilah yang disebut “Moloko Kie Raha” yang artinya “persatuan empat koloni (kerajaan)” (Komarudin Hidayat, 2006; 335). Pada abad ke-14, terjadi perjanjian Moti yang memindahkan Kerajaan Makian ke Bacan (Halmahera Selatan) dan Kerajaan Moti pindah ke Jailolo (Halmahera Barat) (Dharmawijaya, 2010; 116).
Kerajaan Tidore sudah ada sejak sebelum Islam masuk ke Maluku. Penguasa Tidore yang masuk Islam pertama kali adalah Ciriliyati, yang kemudian bergelar Sultan Jamaluddin (1495-1512). Sebagaimana Ternate, sejak dikuasai pemimpin Islam, Kerajaan Tidore berubah menjadi kesultanan. Sebelum Islam masuk, raja dan masyarakat Tidore menganut kepercayaan Symman, suatu kepercayaan yang memuja arwah para leluhur (Hamka, 1981; 14).
Pada periode awal berdirinya, Kesultanan Tidore membangun hubungan baik dengan Spanyol. Namun, Portugis berambisi merebut Tidore dari pengaruh Sanyol sebagai jalan untuk memonopoli perdagangan rempah. Sempat terjadi beberapa kali pertempuran antara Portugis dan Tidore (Darmawijaya, 2010:135).
Pertikaian antara Portugis dengan Tidore berakhir dengan perjanjian damai. Portugis bersedia menarik armadanya dari Tidore dengan syarat semua hasil rempah dari Tidore hanya boleh dijual kepada Portugis dengan harga yang sama dengan yang dibayarkan kepada Ternate.
Eksistensi Kesultanan Tidore berlangsung dari abad ke-16 sampai ke-18 M. Kekuatannya ditandai dengan luasnya wilayah kekuasaan. Pada saat itu, wilayah kekuasaan Kesultanan Tidore meliputi sebagian besar Pulau Halmahera, Pulau Buru, Seram, hingga pulau-pulau di kawasan Papua Barat. Di bawah kekuasaan Sultan Saefuddin (1657-1689 M), Tidore mencapai masa keemasan sehingga Tidore menjadi kesultanan yang disegani oleh kerajaan-kerajaan lain yang ada di Kepulauan Maluku. Setelah itu, pengaruh Kesultanan Tidore mulai meredup.
