Di usia 13 tahun, Nyai Khairiyah melangsungkan akad pernikahan dengan santri kinasih Kiai Hasyim Asy’ari, yaitu Maksum Ali dari keluarga pesantren Maskumambang, Gresik. Yang menarik, meski ia telah menikah, semangat belajarnya tak pernah surut. Kini melanjutkan belajarnya pada Kiai Maksum Ali (suaminya) yang kebetulan, adalah pengarang kitab Amtsilah al-Tashrifiyah, buku babon ilmu saraf.
Di antara ilmu yang dipelajari Nyai Khairiyah meliputi, tafsir, tasawuf, mantik, hadis, fikih, balaghah, dan masih banyak ilmu yang lainnya. Tahun 1921, Kiai Ali Maksum beserta Nyai Khairiyah membuka Pesantren Seblak, yang jaraknya tidak jauh dengan Pesantren Tebuireng, Jombang. Kemudian, pada 1933 Kiai Ali Maksum wafat disebabkan penyakit paru-paru. Ini artinya, kepemimpinan Pesantren Seblak beralih pada Nyai Khairiyah dan berlangsung hingga 1938.
Nyai Khairiyah kemudian menikah lagi dengan Kiai Muhaimin. Pasca pernikahannya, Kiai Muhaimin dengan Nyai Khairiyah berangkat naik haji dan memutuskan untuk bermukim (menetap) di kota suci Mekkah selama 10 tahun. Ada yang mengatakan sampai 20 tahun. Di sana, ia belajar lagi kepada para ulama Mekkah, antara lain Syekh Yasin Al-Fadani, seorang ahli hadis terkemuka, kelahiran Padang, Samutera Barat.
Pejuang Pendidikan Perempuan
Sebagaimana telah disinggung, bahwa Nyai Khairiyah termasuk ulama yang berupaya memperjuangkan pendidikan bagi kaum perempuan. Tatkala berada di Mekkah, ghirah untuk memperjuangkan pendidikan bagi kaum perempuan semakin santer. Pasalnya, kondisi masyarakat Arab kala itu sangat memprihatinkan. Aktivitas seorang perempuan hanya berkutat pada ranah domestik yang mencakup kasur (untuk menunaikan kewajiban suami-istri), dapur (untuk menyajikan makanan), dan sumur (untuk mencuci pakaian). Apalagi pendidikan bagi kaum perempuan dianggap sesuatu yang tabu bahkan diklaim mereka tidak layak untuk memperolehnya.
Meskipun Nyai Khairiyah bukanlah masyarakat pribumi (Mekkah) asli, tetapi ia dengan lantang dan tegas menyuarakan hak-hak bagi kaum perempuan (Arab) untuk memperoleh akses pendidikan laiknya seorang laki-laki. Menurutnya, dengan memperoleh pendidikan, kehidupan seorang perempuan akan lebih baik. Pada tahun 1942 ia berhasil mendirikan Madrasah Lil Banat, sekolah untuk kaum perempuan pertama di Mekkah, yang terletak di kota Syamiah. Madrasah ini menjadi bukti konkret gerakan Nyai Khairiyah.